反射弧的组成(反射弧的基本结构和功能单位)

反射弧的组成（反射弧的基本结构和功能单位）

本文来自“复旦大学脑科学转化研究所”，已获授权转载。

稿件|孙强仁

插图和排版|吕莹盈

背痛，一些干扰素？

接到BOSS的feed任务后，作者陷入了沉思，绞尽脑汁也想不出好主意。于是乎，我决定听歌放松一下，来个头脑风暴。

戴上耳机，打开播放器，悠扬的旋律响起，让人闭上眼睛开始睡觉。嗯，睡觉？醒醒吧，说好的头脑风暴呢？嘿，没关系，我们在床上谈吧。

就在笔者昏昏欲睡的时候，一个沧桑而高亢的男声在他耳边炸开:我好疼……哦哦哦哦……瞬间将我的意识拉回电脑屏幕。此时，屏幕上显示的是之前的文章《大脑耶:外周嗅觉编码中受体的广泛调制》。此情此景，笔者灵机一动，不禁感慨自己真是一个普通的小天才。既然上一期关注的是嗅觉的调制，为什么这次不写一下疼痛的感受和调节呢？

我们就这么做吧。先简单介绍一下痛觉的相关知识。

传入疼痛通路

众所周知，经典反射弧由感受器、传入神经、中枢神经、传出神经和效应器组成，疼痛也是如此。其中，体内感受疼痛的神经元属于伤害感受器，主要位于背根神经节(DRG)和三叉神经节(TG)。它们的外周神经末梢广泛分布于全身，包括皮肤、骨膜、血管壁、关节、内脏等结构。根据解剖结构和功能，疼痛相关神经纤维可分为Aδ纤维和C纤维两类，其中Aδ纤维包裹在髓鞘内，受 *** 时产生之一痛诱发电位。其疼痛的特点是感觉清晰、尖锐、部位明确、发生迅速、消失迅速。而C纤维未被髓鞘包裹，产生第二痛诱发电位，表现为痛觉形成相对较慢，位置不清，为灼痛，持续时间较长(图1)。两根纤维传导的电信号会传入脊髓或三叉神经核，再向上传到丘脑，最后投射到大脑皮层的感觉区，形成痛觉。伤害感受器作为痛觉的初级神经元，负责将各种 *** 信号转化为电信号，是痛觉的起点，也是今天的主角。

图1:Aδ纤维和C纤维及其疼痛特征

2021年1月，杜克大学纪汝荣实验室在《自然》杂志上发表了题为《螫刺通过感觉神经元的I型干扰信号控制伤害性感受》的研究文章，发现螫刺可以通过外周感觉神经元的I型干扰素信号通路感知和调节疼痛。STING是细胞内固有的免疫调节剂，在内源性和外源性DNA感知途径中起关键作用。

首先，作者提出许多炎症和免疫反应都伴随着慢性疼痛。STING作为先天免疫的调节剂，在伤害感受器中有较高的mRNA表达，那么STING是否直接参与痛觉的调节？

图2: Sting mRNA在DRG感觉神经元中高表达

因此，作者将螫 *** 动剂直接注射到小鼠脊柱内，发现激活螫刺可以提高小鼠的痛觉阈值。这种抑制痛觉的现象不仅存在于生理条件下，也存在于许多病理条件下，包括骨肿瘤引起的疼痛和神经性疼痛。与阿片类药物、非甾体抗炎药或局麻药等传统镇痛药物相比，刺痛激动剂的镇痛作用更持久，且无明显副作用。

图3:在a)正常小鼠和b)骨肿瘤疼痛小鼠模型中，椎管内注射两种STING激动剂可以长时间缓解疼痛。

接下来，作者分析了螫刺的镇痛机制。STING在细胞中最重要的功能是启动I型干扰素IFN-α和IFN-β的表达。作者发现，注射激动剂的小鼠血清和DRG中的IFN-α水平明显升高，但在刺缺乏小鼠中没有类似现象。此外，背根神经节中几乎所有的感觉神经元都表达IFN-ⅰ受体Ifnar1。(图4)

图4: a) Sting激动剂DMXAA和ADU-S100增加DRG的IFN-α水平；B) IFN-Is受体Ifnar1在感觉神经元中表达

随后，作者探索了ⅰ型干扰素对痛觉的调节。作者发现IFN-Is可以直接削弱伤害感受器的Na+动作电位和钙电流来抑制神经元的兴奋性，最终达到镇痛作用。(图5)

图5: IFN-I抑制小鼠DRG神经元的动作电位(a)和钙电流(b)的释放。不管黑猫白猫，会抓老鼠的就是好猫。所以评价一项研究最有效的方法自然是它的转化价值。

那么，这项研究的转化价值是什么？因此，作者对非人灵长类猕猴进行了研究，发现STING的激动剂ADU-S100对猕猴也有镇痛作用，且所需剂量远低于小鼠。另外，作者直接用I型干扰素作用于恒河猴的痛觉感受器，也能达到镇痛的效果。最后，作者用体外培养的人背根神经元检测了ⅰ型干扰素的作用，结果与动物模型一致。(图6)

图6: a)脊椎内注射ADU-S100显著增加了恒河猴的痛阈；B) IFN-I抑制恒河猴背根神经元的动作电位；c)IFN-1诱导人背根神经元膜电位的超极化。

看样子这是一只好猫。

综上所述，本研究揭示了STING/IFN-I信号通路在伤害性感受器中的镇痛作用，及其对伤害性神经元信号的调节机制。这也让笔者脑洞大开，且不论目前肿瘤免疫治疗领域对STING激动剂的研究热潮如何，干扰素作为一种内源性信号分子，已经在临床上用于多种疾病的治疗，其安全性有很好的保障。那么，这是否意味着干扰素可以作为一种止痛剂用于慢性疼痛的治疗，尤其是肿瘤放化疗和病毒感染引起的疼痛，干扰素可以一举两得。

原文链接:https://www.nature/articles/s41586-020-03151-1