过度转移(扩散和转移哪个更严重)
作为一种实体肿瘤，胰腺导管腺癌(PDAC)是一种高度侵袭性的肿瘤。尽管进行了积极的手术、放疗和大剂量化疗，但其5年生存率不到9%。虽然CAR-T细胞疗法已成为CD19阳性B细胞恶性肿瘤的一种令人兴奋和有效的治疗选择，但其在实体肿瘤领域的表现尚未达到类似的疗效。嵌合抗原受体(CAR)T细胞(CAR-T)不能有效持久地控制实体瘤的原因有很多，包括缺乏实体瘤的特异性细胞表面靶点和肿瘤抗原的异质性；肿瘤微环境对T细胞活化、衰竭和持续存在的免疫抑 *** 用:以及体外扩增的CAR-T细胞向肿瘤部位自然转移的低效率。为了应对这些挑战，许多科学家正在使用一些优雅的策略，试图通过CAR介导的外源分子表达或基因组编辑来改变T细胞生物学。
在一项新的研究中，来自美国贝勒医学院的研究人员测试了一个假设，即TCRαβ CD8+CD161+ T细胞作为记忆T细胞的一个子集，已经在各种炎症背景下被多次鉴定和表征，可能作为CAR T细胞治疗的一个改进平台。这是因为科学家认为，CAR在实体瘤环境中取得成功的关键特征，如持久性、组织外渗和持续杀伤，似乎是这一T细胞亚群所固有的。相关研究结果于2021年5月5日发表在《科学转化医学》杂志上，标题为“细胞毒性效应记忆t细胞的一个子集在胰管腺癌模型中增强car t细胞效率”。
众所周知，CD161广泛表达于自然杀伤细胞(NK)、自然杀伤T细胞(NKT)和各种T细胞群体中。它与小鼠同源物NK1.1有47%的同源性，在5% ~ 25%的循环外周T细胞中表达。以前在许多不同的CD8+细胞类型中观察到了CD161的表达，如CD8αα+ TCR粘膜相关不变T细胞(Mait)、Tc17细胞和记忆干细胞。CD161表达细胞的转录谱分析表明，CD8+CD161+ T细胞具有保守的转录特征，可扩展至CD4+CD161+T细胞、TCRγδ+CD161+T细胞和NK细胞。虽然表达CD161的细胞类型具有一些先天特征，但这些作者在这项新研究中鉴定的T细胞显示α β多克隆文库，具有抗病毒特异性的趋势，并且没有明显的天然细胞毒活性。
这些作者此前报道了小鼠CD8+NK1.1+细胞与人CD8+CD161+细胞相似的功能重要性，并记录了在小鼠注射模拟病毒感染相关特征的细胞疫苗后，这些细胞的数量增加。CD8+NK1.1+细胞的微阵列分析显示，与活化的CD8+NK1.1细胞相比，这些细胞在抗原 *** 下显著上调颗粒酶F、D、G、C、B、A和N的表达。在稳定状态下，人CD161+细胞也上调颗粒酶b和h的表达，并表现出C-C基序趋化因子受体CCR6、CCR5和CCR2的上调，而CCR7、CCR4、CCR1、CCR3和C-X-C基序趋化因子受体3(CXCR3)的下调，这表明这些细胞的归巢特性发生了变化。在多发性硬化患者外周血循环CD161+细胞中也观察到类似的表达模式，这些细胞增强了其进入中枢神经系统的能力，促进了疾病的发生。
与基因组数据一致，体内研究表明，CAR转导的CD8+CD161+T细胞介导的抗肿瘤活性提高的机制与致死性增强和潜在归巢有关。在体外和体内CAR *** 后，PD-1的低表达表明仍然存在减少T细胞衰竭的机制。在活化的小鼠CD8+NK1.1+T细胞中，多种免疫球蛋白(Ig)重链和轻链是最上调的转录物之一。除了证实被分析的CD8+NK1.1+T细胞群没有被B细胞污染，这些作者没有讨论这一现象。然而，在自身免疫性糖尿病的背景下，最近报道了小鼠T细胞中B细胞受体(BCR)和TCR共表达的意外但有趣的现象。这种“双表达细胞”群体可能与表达NK1.1的T细胞在某种程度上重叠。
在CAR-T细胞的体外扩增过程中，添加IL-7和IL-15被证明有利于T细胞的发育、分化和稳态，导致CAR-T细胞在过继转移后的存活率高于添加IL-2后扩增的CAR-T细胞。还发现IL-21促进CD2+CD28+CD8+T细胞的扩增，并增强CD19-CAR T细胞治疗的功效。还报道了添加IL-15和IL-21有助于增强和维持NKT细胞的记忆潜能。据报道，在体外基于IL-7、IL-15和IL-21的组合的T细胞扩增可以增强记忆细胞，减少癌症转移，提高黑色素瘤小鼠模型的存活率。
在这项新的研究中，这些作者发现，在IL-7，IL-15和IL-21的混合物存在下，大量的外周血单核细胞(PBMC)衍生的CAR-T细胞，CD8+CD161- CAR-T细胞和CD8+CD161+ CAR-T细胞在体外培养和扩增，只有CD8+CD161+ CAR-T细胞培养和扩增。此外，大量PBMC T细胞或CD8+CD161-T细胞的表型在没有IL-21或只有IL-2的培养条件下不会改变。在这些条件下，由CAR转导的CD8+CD161+T细胞在裂解能力和持久性方面优于大量PBMC T细胞和作为对照的CD8+CD161-T细胞。此外，与CAR转导的大量PBMC T细胞相比，在PDAC病原位模型和扩散模型中，CAR转导的CD8+CD161+T细胞介导的体内存活率显著提高。
一些科学家已经报道，通过CAR转导的平衡的CD4+和CD8+ T细胞群实现了更佳的CAR-T细胞活性。基于此，这些作者想推测CD8+CD161+CAR-T细胞疗法可以通过同时使用由CAR转导的CD4+CD161+ T细胞来进一步改进。然而，目前还不清楚这样的策略是否有益。他们的结果表明，CD8+CD161+CAR-T细胞比CD4+CAR-T细胞和CD8+ CAR-T细胞组成的大量PBMC表现出更强的细胞毒性和持久的抗肿瘤反应。此外，由于大多数表达CD161的CD4+细胞是分泌IL-17的被称为Th17细胞的调节性T细胞，并且具有低水平的细胞毒性分子表达，因此尚不清楚CD161+CD8+CAR-T细胞和CD161+CD4+CAR-T细胞的组合是否会比单独的CD8+CD161+CAR-T细胞表现出更好的功能活性。然而，未来的实验将探索这种奇怪的可能性。
发展CD8+CD161+ CAR-T细胞疗法治疗PDAC病，图片来自doi:10.1126/scitranslmed . ABC 3196
这项新研究有一些潜在的局限性。由于TCR测序显示NK1.1+T细胞和NK1.1-T细胞之间存在差异(事实上，不同小鼠的相同成分之间也存在差异)，因此这些作者不能排除这两个亚群之间的TCR亲和力差异导致流感和黑色素瘤攻击模型中存活差异的可能性。由于相对较小的样本量、转录中的固有差异以及在仍然报告潜在相关生物学的同时避免第二种错误的希望，这些作者很少对NK1.1/CD161+细胞和NK1.1/CD161-细胞之间的转录差异有明确的陈述，除了随后通过实验前瞻性验证的基因。跨物种比较确定的低Q值基因虽然最有可能对应转录中真实的生物学差异，但大部分也需要前瞻性验证。这些是许多基因组学研究中的标准混杂因素。此外，虽然多次重复汽车实验，但作为起始材料来源的献血者只有三个。因此，CD8+CD161+ T细胞的功能差异仍需要更广泛的验证。他们还没有完全确定CD161/NK1.1受体连接在CD8+CD161+T细胞下游功能中的可能作用。这一角色的确定在这一亚组的未来治疗中尤为重要。
总之，这些作者报道了CD8+CD161+T细胞和它们的小鼠等效CD8+NK1.1+T细胞在体外和体内表现出高的细胞毒性潜力。基于微阵列的基因表达谱分析显示，与NK1.1-和CD161-细胞相比，这些细胞在激活时上调颗粒酶、穿孔素和先天样受体的表达。在体外，由CAR转导的CD8+CD161+T细胞的杀伤率和效率高于由CAR转导的大量PBMC T细胞或由CAR转导的CD8+CD161-T细胞。在体内，与CAR转导的CD8+CD161-T细胞和大量CAR转导的PBMC T细胞相比，CAR转导的CD8+CD161+ T细胞的单次给药大大提高了抗肿瘤保护和存活率。使用这种T细胞亚群进行CAR-T细胞治疗可能为有效治疗包括PDAC在内的实体瘤提供机会，因此需要更多的研究。(Bioon生物谷)
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